La sindrome di Noonan dalla «A» alla «Z» Parte1

Dr Angelo Selicorni
UOC Pediatria

Dati aggiornati al 2017

Definizione di sindrome malformativa

Note dismorfiche Anomalie della crescita (in difetto o in eccesso):

Ritardo di sviluppo

Malformazioni maggiori

Complicanze mediche

Mutazione geni cascata RAS MAPK

Sindrome di Noonan Dati storici

Prime segnalazioni 1883 ( Koblinsky) e 1903 (Funke)
• 1943 (Flavell) “ Male Turner phenotype”

• 1963 Noonan and Henke descrizione di quadro clinico caratterizzato da:
stenosi polmonare, bassa statura, lieve MR,
ipertelorismo,altre man. (ptosi, criptorchidismo, anomalie scheletriche)

• 1965 Opitz propone il nome S. Noonan

 

 

Una storia scientifica molto italiana

Geni Individuati

Malattia autosomica dominante
Esempio: S di Noonan

 

Eterogeneità genetica

• Una specifica condizione può essere determinata da difetti di geni diversi o da meccanismi genetici diversi (mutazione singolo gene / microdelezione cromosomica)

• Non sempre ( quasi mai) l’intero pacchetto di test copre il 100% dei pazienti.

 

Cascata RAS/MAPK

  • Ruolo centrale nella trasduzione del segnale dall’esterno all’interno delle cellule.
  • Azione cruciale nei processi di differenziazione, proliferazione, soprapravvivenza, apoptosi cellulare
  • Sregolazione della cascata ha pesanti implicazioni nei processi di oncogenesi (mutazione di questi geni riscontrate nel 30% dei tumori)

 

Leopard syndrome

Patologia AD descritta per la prima volta nel 1936 (Zeisler e Becker) ma definita nel suo acronimo da Gorlin (1969)

Lentiginosis
ECG conduction abnormalities
Ocular hypertelorism
Pulmonic stenosis
Abnormal genitalia
Retardation of growth
Deafness ( sensorineural)

 

La clinica

Sindrome Noonan Facies

– Ipertelorismo
– Downslanting rime palpebrali
– Epicanto
– Padiglioni auricolari ad impianto basso e rotazione posteriore
– ptosi palpebrale

Allason et al: “…we have confirmed wide clinical variability and, more importantly, we have documented a marked change of the phenotype with age”

S. Noonan Criteri diagnostici

 

S. Noonan e displasia linfatica

– S. Noonan e correlate rientrano nelle “S. da lifedema congenito”
– Studi linfangiografici mostrano un’ipoplasia/assenza dei vasi linfatici
– Altre manifestazioni:

* Linfangectasia => malassorb.
* Chilotorace
* Chilorrea vaginale

Epoca prenatale:

riscontro di anasarca, igroma cistico, polidramnios

Nascita:

peso e lunghezza normali ( o elevato PN per edema), importante successivo calo ponderale, scarso accrescimento per difficoltà di suzione.

 

 

 

 

Noonan syndrome
9, 11, 12,
18, 24, 25,
28, 33, 124

 

Alimentazione e NS

• 25% dei pazienti mostrano scarsa suzione, vomito persistente, pasti prolungati
• Il problema può persistere sino ai 15 mesi.

S. Noonan – Storia naturale

Iniziale accrescimento staturale parallelo al 3%
Epoca pre-puberale accrescimento<3% per ritardo puberale ( circa 2 anni) e scarso spurt puberale

Statura media definitiva:
Maschi 162,5 cm Femmine 152,7 cm ( vedi specifiche curve ) di crescita.

 

Corve di crescita Donne: woman curve

Curve di Crescita Maschi : boycurve

 

S. Noonan e cardiopatia

STENOSI POLMONARE accompagnata o meno da i seguenti difetti (ASD,VSD,PDA,stenosi di rami delle arterie polmonari)

– CARDIOMIOPATIA IPERTROFICA ( spt a carico del ventricolo sinistro)

– “DISPLASIA DELLA V.POLMONARE” = “ATYPICAL PULMONIC STENOSIS” (tipica della S.Cardiocutanee (Watson e Leopard) oltre che della NF.

Genotipo e Cardiopatia

• PTPN 11 => correlato a Stenosi Polmonare e DIA

• SOS 1 => stenosi polmonare , raro DIA

• RAF 1 => cardiomiopatia ipetrofica

• BRAF => stenosi polmonare e cardiomiopatia ipetrofica.